在涉及（jí）動物實驗的科學研究中，小鼠無疑是使用數量最多的實驗（yàn）動物，其使用數量甚至超過了所（suǒ）有（yǒu）其（qí）它實驗動物（wù）用量的總和（hé），以至於公眾已經習慣（guàn）於用“小白鼠”來隱喻科學（xué）實驗。本號前文《實（shí）驗小（xiǎo）鼠演（yǎn）化史（上）；實驗小鼠（shǔ）演化史（下）》已經介紹了實驗小（xiǎo）鼠從寵物愛好（hǎo）者的萌寵到科學（xué）家的寵物的（de）演化過程，尤其是以利特爾為代表的一批早期小鼠遺傳學（xué）家為了研究腫瘤，通過連續（xù）20代近親交配培育了多種近交係小鼠。而如（rú）今實驗室廣泛使用的實驗小鼠就是這些近交係小鼠的後代。

經過數千年的寵物進化和一百多年的實驗室進化，實驗小（xiǎo）鼠和它們的野外同伴（野生小鼠）相比已經有了諸多不同。

首先，因（yīn）小鼠（shǔ）遺（yí）傳學家和培育者的選（xuǎn）擇而導致實驗小鼠向性格溫順、多生多產和快速成熟（shú）的方向演化。因此，它們普遍比野生（shēng）小鼠性情溫（wēn）和，部分品係（xì）甚至喪失了攻擊性。實驗小鼠通常一個月就可（kě）以性成熟，而野生小鼠（shǔ）達到性成熟的時間是實驗小鼠的兩倍（bèi），且其每窩產下的幼（yòu）仔數量也（yě）隻（zhī）有（yǒu）實驗小鼠的一（yī）半（5隻左右）。實驗小鼠的另外一個（gè）顯著的特征是體型更大，成年後體重可以達到50克，而野（yě）生小（xiǎo）鼠的體重通常在10到20克之間。這也是實驗室馴化的結果，而非可無限量獲取食物所致。有研究人（rén）員將捕獲的（de）野生小鼠放（fàng）在實驗室繁（fán）育，並為其提供可無限（xiàn）量獲取食物的生活條件，但其後代的體重也僅有小實驗（yàn）小（xiǎo）鼠體重的一半。

在身（shēn）體素質上，由於有穩定的食物供應且沒有捕食者，故實驗小鼠（shǔ）不（bú）再需（xū）要依靠力量（liàng）、速（sù）度和耐力等品質來獲取食物而生存。因此，與野生（shēng）小鼠相比，它們表現為（wéi）行動遲緩、不活躍和虛弱無力。這同樣是實驗室馴（xùn）化，而非是終生都居（jū）住在狹小如鞋盒子的籠具內的結果。當（dāng）同時給（gěi）實驗小鼠和野生小鼠提供更大（dà）的活動空間，並放置如轉（zhuǎn）輪等玩具時，後者更願（yuàn）意在轉輪（lún）上奔跑，且跑得更快，堅持的時間也更長（zhǎng）。在強迫運動實驗中，野生小鼠的衝刺速度比實驗小鼠要快50%左右（yòu），而且在最大運動強度下，它們消耗的氧氣隻比實驗小鼠多20%左右。野生小鼠具有（yǒu）更強的運動功（gōng）能（néng）也（yě）體現在（zài）解剖結構上，它們的心室比（bǐ）實驗小鼠的心室大12%左右。由於野生小鼠的力量過大，甚至無法對它們進行一些為實驗小鼠設（shè）計的行（háng）為測試。例如，一種通過將小鼠的前腳掛在拉緊的（de）繩子上（類似人（rén）類引體向上姿勢），然後根據它在落地（dì）之前能堅持的時間來評分的（de）肌肉耐力測試中，一隻強壯的年輕實驗小鼠能夠堅（jiān）持三十到四十秒。但當使用該法對野生小鼠進行此測試（shì）時，它們會輕鬆地爬到繩（shéng）子上，然後如走鋼絲一樣到達繩子某一端。我們不知道此時的野生小鼠會（huì）不會對開展實驗的人類（lèi）及它們（men）的實驗（yàn）室同類發出輕蔑的冷（lěng）笑。但可（kě）以預見的是，在野外的領地和配（pèi）偶權（quán）爭奪（duó）戰（zhàn）中，如果實驗（yàn）小鼠遇到野生小鼠，多數情況會敗下陣（zhèn）來。

上述是（shì）實驗小鼠與（yǔ）野生小（xiǎo）鼠之（zhī）間顯而易見的差異，實際上它（tā）們（men）之間還（hái）存在一些不容易捕捉的不同（tóng）。實驗小鼠多是生長在（zài）屏（píng）障係統的獨立通風籠具，並（bìng）通過定期的微生物監控以確保（bǎo）其處在無特定（dìng）無（wú）病原（yuán）體 (SPF) 狀態（tài）。因此，相對於野生小鼠，實驗（yàn）小鼠所能接觸到（dào）的微生物種類有限（xiàn），缺少與外界進行微生（shēng）物交換的機會。這（zhè）不僅（jǐn）導致其免疫係統沒有經受更多的考驗，也會讓其失去（qù）一些可促進免疫係統健全發育的友好微生物。想想我們人類，每天都會遇到各種（zhǒng）不同的微（wēi）生物，包括共生和病原體性質的細菌、病毒和（hé）真菌等。那麽，這樣的差異會（huì）不會導致這（zhè）些“幹淨”的實驗小鼠無法真正模（mó）擬人類（lèi）的情（qíng）況呢？

一個有趣的（de）例（lì）子發生在一款曾經（jīng）引起不（bú）良反應的降血脂藥-西立伐他汀（商品名：“拜斯亭”）上。這是上個（gè）世紀90年代德國拜耳公司獨立開發的新藥。降脂效果很好，在1997年上市後，不到（dào）一年內即開出（chū）了200多萬張處方。正當拜（bài）耳公司信心滿滿地準（zhǔn）備放手一搏之時，美國FDA藥物（wù）不良反應監測中心接到多起有關拜斯亭（tíng）存在嚴重不良副作用的（de）報告。主要副作用是導致（zhì）橫紋肌溶解，並造成了31人死亡。為此，拜耳公（gōng）司不得不主動將該藥撤出（chū）國際市（shì）場。我們知道藥物上市前都需經過（guò）動物實驗對其毒副作（zuò）用進行檢測。該藥在使用實驗小鼠開展的（de）臨（lín）床前毒理評價實驗中，並沒有發現不良反應。而（ér）後來美國猶他州大（dà）學的韋恩（ēn）·波茨教授使用釋放到穀倉中的（de）實驗小鼠（模擬（nǐ）野生小鼠生存環境和接觸更多的環境微生物）開展同樣的動物實驗，卻（què）發現了西立伐他汀的毒（dú）副作用。其研究結（jié）果顯示，服用西立（lì）伐（fá）他汀導致懷孕的“穀倉內實驗小鼠”雄性（xìng）子代數量（liàng）減少（shǎo）了41%，雌性子代數量減少了25%（橫紋（wén）肌溶解可導致（zhì）流產）。如今已有更多研究表明，攜帶更天然微生物群的實驗小鼠的（de）免疫係統能夠更準確地模擬成年人的免疫係統，並且在多種疾病模型中表現為可更（gèng）好地（dì）模擬人類免（miǎn）疫反應。韋恩的研究還發現在穀倉環境中的雌（cí）性實（shí）驗小鼠更喜歡與自己具有（yǒu）不同MHC基因型的雄性小鼠交配（pèi）。而不同MHC組合對抵抗微生物感染至關重要。

韋恩在猶他大學的同事馬裏奧（ào）·卡佩基和彼（bǐ）得·特（tè）夫（fū）迪克則利用穀倉環境飼養（yǎng）的實驗小鼠探索了一個遺傳學中的關鍵問題：即為什麽有10%到15%的實驗小鼠基（jī）因可以（yǐ）被破壞，而不（bú）會對它們產生任何明顯（xiǎn）的影響？一種可能（néng）的解釋（shì）是，許多基因具有相似的（de）功能，因此（cǐ），如果一個基因被破壞了，另一個基因就會接管它的工作。使用SPF實驗（yàn）小鼠來研究控製腦幹發育的（de）Hoxa1和Hoxb1基因時發現，它們在功能（néng）上是冗餘的，無論（lùn）是單（dān）獨破壞Hoxa1基因還是Hoxb1基（jī）因，對SPF實驗小鼠都沒有影響。這個結（jié）論似（sì）乎是驗證了前麵功能冗餘的假說。但當把攜帶Hoxa1或Hoxb1基因功能缺失的實驗小鼠飼養在穀倉環境時，雄性突（tū）變個體產（chǎn）生的（de）後代數量則僅有對照組的64%。

上述工作說明屏障（zhàng）環境中（zhōng）的SPF實驗小鼠，因微生物環境過於簡（jiǎn）單，而導致無法用其對“細微的（de）生（shēng）物學或行為改變”做出精確判定（dìng）。因此，將實驗小鼠放歸野外的想法不僅僅是為（wéi）了分（fèn）析它們能否（fǒu）在生存競爭中戰勝野生小鼠，更是為科學家如何（hé）正確使用實驗小鼠來回答人類生物學（xué）和健康問題提供了一個全新的思路。

參（cān）考文獻：

1.Cell Host & Microbe 27, May 13, 2020，Page 687-688

2.PNAS， vol. 115， no. 13， March 27, 2018， Page 3196-3199